|
美国哈佛大学Ｂｏｎｖｅｎｔｒｅ等对有关缺血性急性肾衰（ＡＲＦ）的病理生理研究最新进展进行了回顾。内容包括ＡＲＦ病理生理过程中血管收缩、内皮损伤和上皮细胞的作用，肾脏损伤的细胞病理机制以及肾脏的修复、ＡＲＦ早期诊断检测标志等诸多方面。（Ａｍ
Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ １４∶ ２１９９）
缺血后肾脏的病理生理机制
１． 血管反应性改变和内皮损伤
过去，缺血性ＡＲＦ又称为"血管舒缩性肾病"。缺血后肾脏小动脉的缩血管反应性增加，扩血管反应性下降。一些学者认为肾小球前的血管持续性收缩是肾小球滤过率ＧＦＲ下降的主要原因。但肾小管细胞的损伤并不能完全用肾脏缺血解释，因为肾髓质缺血有时比皮质更明显。急性缺血后ＡＲＦ血管反应性改变和血流调节功能丧失，与肾脏的动脉、小动脉、血管壁细胞和外膜细胞的肌动蛋白细胞骨架结构破坏密切相关。
血管内皮损伤导致小动脉扩血管的反应性改变。损伤的内皮细胞所产生的重要的扩血管物质一氧化氮（ＮＯ）合成减少。缺血后，血管紧张素Ⅱ、血栓素Ａ２、白三烯Ｃ４和Ｄ４、内皮素（ＥＴ）－１、腺苷、内皮源性前列腺素（ＰＧ）Ｈ２等缩血管物质水平升高。给予抗内皮素抗体或内皮素受体拮抗剂可保护缺血再灌注所导致的肾脏损伤。缺血早期，内皮素Ａ受体激活，加重肾脏损伤而内皮素受体Ｂ的激活，则有利于缺血晚期的恢复。由于ＮＯ能扩张血管，减少内皮素表达，降低血管内皮活性因此对缺血性肾脏损害有保护作用。腺苷可导致血管收缩，但是在缺血或再灌注条件下，刺激腺苷Ａ２Ａ受体有强烈的抗炎作用。不同的缩血管物质有协同作用离体灌注肾脏模型证实，ＡＲＦ的血管收缩作用是通过活化内皮素Ｂ受体、ＰＧＨ２受体、血栓素Ａ２受体，增加血管对血管紧张素Ⅱ的反应性实现的。
尽管大量文献证实血管收缩增强在缺血性ＡＲＦ发病机制中起重要作用但应用扩血管药物对急性肾小管坏死并无预防和治疗作用。目前临床上应用最广的扩肾血管药物是"低剂量"多巴胺大多数文献报道对于急性肾小管坏死的治疗无效。最近，临床研究也证实应用心房钠尿肽无效。
２． 内皮和白细胞的作用
缺血性ＡＲＦ的重要病理生理变化是肾髓质缺血、缺氧氧供和氧需失衡，从而导致肾小管细胞损伤。对于肾小球前动脉收缩的影响，髓质缺血后内皮细胞的活化与损伤、内皮细胞－白细胞粘附的增加和凝血通路的激活较缩血管物质的作用更为重要。因此即使在肾脏血流量尚未下降时髓质可能就已存在明显的缺血缺氧。
内皮细胞激活后，粘附分子表达增加。局部一些炎症介质如细胞因子、趋化因子及氧自由基活性氧基，ＲＯＳ等均可激活白细胞，上调白细胞粘附分子的表达。此外，细胞因子还可降低白细胞的变形能力，增加白细胞聚集，进一步加重肾脏损伤。阻止内皮和白细胞的粘附，如抑制细胞间粘附分子（ＩＣＡＭ－１）可减轻肾脏的损伤。急性缺血早期，以中性粒细胞或巨噬细胞的作用为主，恢复期则以巨噬细胞和Ｔ淋巴细胞侵润为主。
３． 肾小管上皮细胞的作用
肾小管上皮细胞可产生ｆｒａｃｔｏｋｉｎｅＣＸ３ＣＬ１，也可产生致炎因子，包括肿瘤坏死因子α（ＴＮＦ－α）、白介素（ＩＬ）６、转化生长因子β（ＴＧＦ－β）和趋化因子等。当人近端小管暴露于ＣＤ１５４（ＣＤ４０配体）时，ＣＤ４０、和ＴＮＦ－α受体活化因子（ＴＲＡＦ）６从细胞膜上转位并在细胞内相互作用，通过激活ＳＡＰＫ／ＪＮＫ和Ｐ３８
ＭＡＲＫ磷酸化途径，刺激趋化因子的产生。ＩＬ－４和ＩＬ－１３可增加细胞因子和ＣＤ４０配体诱导人近端肾小管产生趋化因子ＲＡＮＴＥＳ。α黑素细胞刺激激素（α－ＭＳＨ）通过抑制ＩＬ－８的产生，骨形成蛋白－７通过抑制ＴＮＦ－α诱导的致炎因子的表达，来保护肾脏的缺血损伤。
|
